Il libro dei teschi narra la storia di quattro studenti di New York che, dopo aver scoperto nei sotterranei della biblioteca dell'università il criptico manoscritto che dà il titolo al libro, si mettono in viaggio verso il deserto del Nevada alla ricerca della Confraternita dei Teschi, una setta millenaria che la tradizione occulta vuole custodisca gelosamente le chiavi per l'immortalità sin dai tempi di Atlantide. Ha così inizio un'avventura on the road verso l'ignoto, che costringerà i ragazzi a confrontarsi con le loro paure e i loro segreti più profondi. La struttura narrativa - la storia è narrata in prima persona attraverso i punti di vista dei vari personaggi - in un magistrale gioco di specchi psicologico, rivela un po' alla volta il carattere complesso e profondo dei quattro amici: Eli, ebreo, di buona famiglia, ossessionato dalle lingue morte, crede assolutamente alla veridicità del manoscritto; Timothy, aristocratico, festaiolo, è convinto che sia tutto un gioco; Oliver, ragazzo "contadino" del Kansas, profondamente turbato, ha riposto tutte le sue speranze nella Confraternita e Ned, ex cattolico riscopertosi gay (uno dei primi personaggi gay di rilievo della letteratura fantascientifica) ha un piano tutto suo. Ognuno di loro dovrà intraprendere un dolorosissimo processo alla scoperta di sé, dopo il quale l'impossibile scelta di chi vince e chi perde sembrerà naturale, se non addirittura inevitabile.