L'astronomo Mason e il topografo Dixon, scienziati britannici del XVIII secolo, hanno personalità opposte ma sono accomunati, oltre che dalla tendenza a bere più del necessario, dalla fede assoluta nella ragione. Impegnati, in coppia, in numerose ricerche astronomiche per incarico del re d'Inghilterra, i due passano alla storia come i creatori di quella che tutti gli americani conoscono come la 'linea Mason-Dixon', cioè il tracciato di confine tra la Pennsylvania e il Maryland. Narrato da un terzo personaggio centrale, il rubicondo reverendo Cherrycoke, amico dei
due scienziati e testimone di molte delle loro imprese, il sodalizio di Mason e Dixon si prolunga per quasi un trentennio. E le ricerche di volta in volta avviate portano i due a viaggiare per il mondo e a incontrare una folla di personaggi, ora storici ora fantastici e bizzarri (ci sono George Washington e un cane parlante, un'anatra meccanica fornita di intelligenza e uno scienziato cinese esperto di feng shui, Benjamin Franklin e...