Claire Redfield arriva a Raccoon City per cercare il fratello Chris, agente della S.T.A.R.S., dato per disperso. Ma l'aspetta una terribile sorpresa, perchè la città non è più la stessa... Attaccati da una banda di esseri-zombie, Claire e il suo amico Leon si asserragliano nella stazione di polizia, sperando di trovare soccorsi o almeno i mezzi per abbandonare la città. Ma al distretto ci sono solo gli ultimi superstiti, alcuni dei quali in preda a un misterioso contagio. Usando le tecniche di guerriglia della S.T.A.R.S., Claire istruisce i suoi compagni alla lotta contro i nuovi mostri prodotti dagli esperimenti falliti della misteriosa Umbrella Corporation: come Birkin, l'uomo-proteo che può generare arti e teste supplementari, Mr. X e l'orrenda, mutata popolazione di Raccoon City.