Nel giorno del suo matrimonio, la ragazza californiana Susan Murphy viene contaminata da una sostanza radioattiva proveniente da un meteorite, iniziando a ingrandirsi fino a diventare alta quindici metri. La polizia accorre sul posto e il governo degli Stati Uniti la rinchiude nella base segreta denominata Area 5?/Area Cinquanta-Qualcosa, ribattezzandola "Ginormica". All'interno della base Susan scopre di essere reclusa assieme a un gruppo di altri mostri come lei, raccolti dai militari nel corso degli anni. Del gruppo fanno parte il brillante Dottor Professor Scarafaggio, uno scienziato pazzo che ha l'aspetto dell'insetto pur conservando altezza umanoide, il muscoloso incrocio tra scimmia e pesce chiamato Anello Mancante, l'indistruttibile e gelatinoso B.O.B. (Bicarbonato Ostilezene Benzoato) e Insettosauro, una larva alta centoventi metri. La loro reclusione non è destinata a durare a lungo, poiché un robot inviato dall'alieno Gallaxhar è giunto negli Stati Uniti seminando panico e distruzione; su idea del generale W.R. Monger, che dirige la "prigione" dei mostri, e per ordine del Presidente degli Stati Uniti, il gruppo di mostri è chiamato all'azione per combattere gli alieni e difendere la Terra.