Robert Neville è l'ultimo uomo sulla Terra. Dopo la repentina e misteriosa epidemia che ha colpito il genere umano, trasformando i superstiti in creature molto simili agli antichi vampiri delle leggende, Neville si ostina a resistere al mutamento rinchiuso nella sua casa-fortezza, uscendo di giorno per uccidere i vampiri dormienti e studiando di notte le cause del fenomeno. Perché il vampirismo che ormai regna nel mondo ha un fondamento scientifico, e Neville e deciso a scoprirlo, rintuzzando gli attacchi dei suoi nemici che ogni notte tentano di conquistarlo alla loro causa. Fino al giorno in cui Neville pensa di essere ormai vicino alla risposta e incontra una donna simile a lui. Ma il nemico e sempre più forte, e forse a Neville non rimane che diventare lui stesso, fra i vampiri, una leggenda.