Torna in una nuova avventura Ezio Auditore, il mitico eroe solitario che in "Assassin's Creed - Rinascimento" ha raccolto l'eredità del Credo degli Assassini per battersi contro il malvagio Ordine dei Templari, controllato dalle potenti famiglie dei Borgia e dei Pazzi. Dopo l'incontro culminante nella Cripta, dove entità misteriose gli hanno dato il titolo di Profeta, Ezio ha abbandonato al suo destino il capo dell'Ordine, papa Alessandro VI, credendolo destinato a morte sicura. Il pontefice, però non solo è sopravvissuto, ma ha anche passato il testimone ai figli Cesare e Lucrezia: un avido condottiero e un'avvelenatrice. Roma, un tempo splendida e gloriosa, è in rovina. Sofferenza e degrado hanno invaso la Città Eterna, gli abitanti vivono nel terrore dello spietato clan. Cesare Borgia, più crudele persino di suo padre, non si fermerà finché non avrà tutta l'Italia nelle sue mani, ed Ezio è chiamato a contrastarlo. Ma il maestro degli Assassini non può agire da solo, deve lasciarsi guidare dalla saggezza di preziosi alleati, e soprattutto radunare attorno a sé la sua fratellanza: solo così potrà colpire al cuore un nemico tanto subdolo e radicato. L'impresa lo porterà a misurarsi con i propri limiti, ma anche con avversari imprevedibili, perché il tradimento e la cospirazione allignano ovunque, persino tra le file della sua stessa Confraternita.